2018年诺贝尔生理学或医学奖新闻稿

Tachikoma

James P. Allison和本庶佑因“发现通过抑制负免疫调节来治疗癌症”获得2018年诺贝尔生理学或医学奖

2018年10月1日卡罗林斯卡学院的诺贝尔大会

新闻稿

英文原文： https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2018/press-release/

概述

James P. Allison发现一种已知的蛋白质起着给免疫系统“刹车”的功能。他意识到松开这个制动器可以释放我们的免疫细胞来攻击肿瘤。他将这一概念发展成一种治疗癌症的全新方法。

与此同时，Tasuku 本庶佑在免疫细胞上发现了一种蛋白质，随后证明它也可以作为制动器，但作用机制不同。基于他的发现而产生的新疗法被证明在抗击癌症方面非常有效。

Allison和本庶佑展示了如何将不同的抑制免疫系统制动的策略用于治疗癌症。两位获奖者的开创性发现是我们抗击癌症的一个里程碑。

我们的免疫防御可以用于癌症治疗吗？

癌症的特征在于异常细胞的不受控制的增殖，且具有扩散到健康器官和组织的能力。许多治疗方法可用于癌症治疗，包括手术和放疗等策略，其中一些已被授予诺贝尔奖。这些包括用于前列腺癌的激素治疗的方法（Huggins，1966），化学疗法（Elion和Hitchins，1988）和用于白血病的骨髓移植（Thomas 1990）。然而，晚期癌症仍然非常难以治疗，并且迫切需要新的治疗策略。

在19世纪末20世纪初，有一种观念认为激活免疫系统可以攻击肿瘤细胞。有人尝试过利用细菌感染患者以激活防御。但这些努力少有效果，但这种策略的一个变种已被用于治疗膀胱癌。人们意识到在该领域知识的欠缺。许多科学家积极地投入相关的基础研究，发现了调控免疫力的基本机制，并揭示了免疫系统如何识别癌细胞。尽管取得了这些卓越的科学进步，但制定通用的癌症治疗新策略仍然存在困难。

我们的免疫系统中的加速器和制动器

我们的免疫系统的基本属性是能够区分“自我”（self）和“异物”（non-self），从而可以攻击和消除入侵的细菌，病毒和其他危险。T细胞是一种白细胞，在防御中起着关键作用。T细胞具有与异物结合的受体，并且这种相互作用引发免疫系统参与防御。但是，还需要其他蛋白质作为T细胞加速剂来引发完整的免疫反应（见图）。许多科学家为这项重要的基础研究做出了贡献，并鉴定了其他可作为T细胞制动器的蛋白质。加速器和制动器之间的这种微妙平衡，对于免疫系统的严格控制至关重要。

免疫治疗的新理念

20世纪90年代，在加州大学伯克利分校的实验室里，James P. Allison研究了T细胞蛋白CTLA-4。他是观察到CTLA-4是一种T细胞制动器。其他研究团队将该机制作为治疗自身免疫性疾病的靶点，当Allison却有一个完全不同的想法。他开发了一种可以与CTLA-4结合并阻断其功能的抗体（见图），然后研究阻断CTLA-4是否可以解除制动器，并发动免疫系统来攻击癌细胞。艾莉森和他的同事们在1994年底进行了第一次实验，又兴奋地在圣诞假期重复了实验。结果令人惊叹：患有癌症的小鼠被CTLA-4抗体治愈了。尽管制药行业对该发现并不感兴趣，但Allison仍继续努力将该策略应用于人类。2010年，一项临床研究使用该策略治愈了多个晚期黑色素瘤患者，如此显著的成效前所未有。

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图：左上： T细胞的激活需要T细胞受体与被认为是“非自身”的其他免疫细胞上的结构结合。T细胞活化也需要作为T细胞加速剂的蛋白质。CTLA-4在T细胞上起到抑制加速器功能的作用。左下：针对CTLA-4的抗体（绿色）阻断制动功能，导致T细胞活化和攻击癌细胞。右上： PD-1是另一种抑制T细胞活化的T细胞制动器。右下：抗PD-1的抗体抑制制动功能，导致T细胞活化和对癌细胞的高效攻击。

发现PD-1及其对癌症治疗的重要性

1992年，本庶佑发现了PD-1，这是一种在T细胞表面表达的蛋白质。他在京都大学实验室进行了一系列优雅实验，探索PD-1的功能。结果显示，PD-1也起着T细胞制动器的作用，但是机制不同。动物实验也证明，PD-1阻断是一种有前景的抗癌策略。2012年的一项关键研究表明，该策略对不同类型癌症均有明显疗效。

免疫检查点疗法的现在与未来

初步研究显示CTLA-4和PD-1阻断的影响后，临床开发取得了巨大的进展。这类“免疫检查点疗法”从根本上改变了某些癌症晚期患者的治疗结果。与其他癌症疗法类似，该疗法也存在副作用，有时甚至危及生命。这是因为过度活跃的免疫反应可导致自身免疫反应。不过自身免疫反应通常是可控制的。目前研究主要集中在阐明作用机制，旨在改善治疗方法并减少副作用。

针对PD-1的检查点治疗已被证明比针对CTLA-4的更有效，并且在多种类型的癌症中观察到阳性结果，包括肺癌，肾癌，淋巴瘤和黑素瘤。新的临床研究表明，针对CTLA-4和PD-1的联合疗法可能更有效。目前正在对大多数类型的癌症进行大量的检查点治疗试验，并且正在测试新的检查点蛋白质作为靶标。